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原发性舍格伦综合征的诊断与治疗

2014-07-15 12:46:17 来源: 作者: 人气:0 评论:0
原发性舍格伦综合征(primary Sjögren’s syndrome,pSS)是一种常见的自身免疫性疾病,患病率约为0.5%-1%。其特征性临床表现为唾液腺、泪腺的肿大及进行性破坏,导致唾液和泪液的分泌减少,进而出现口腔黏膜、眼结膜的干燥。患者常因严重的口腔症状于口腔科首诊。此外,pSS还会伴随易疲劳、身体疼痛不适等非特异性症状。pSS的全身表现可分为皮肤、关节痛和肌肉痛等非脏器表现和肺、心、肾、胃肠道,以及内分泌、中枢和外周神经系统病变等脏器表现,具体表现包括关节炎、皮肤紫癜、雷诺氏症、自身免疫性血细胞减少、肾小球肾炎及外周神经损害等,并有发展为恶性淋巴瘤的可能。据统计,5%~10%的pSS患者最终发展为非霍奇金淋巴瘤,而pSS患者发生淋巴瘤的风险率比正常人高4-40倍。与其他自身免疫疾病相比,pSS虽然进展缓慢,预后相对较好。但pSS最常见的症状口干和眼干严重影响了患者的生活质量。

1 病因及发病机制

目前,国内外对于pSS发病机制的研究普遍认为病毒、遗传和环境因素与pSS的发病和进展有着密切关系。病毒被认为在有遗传倾向的个体中是诱因。在pSS动物模型中所做的研究提示,最早发生改变的为腺管上皮细胞、腺上皮细胞、基质细胞及树突状细胞。这些上皮细胞的改变,导致了一系列粘附分子的表达,淋巴细胞归巢效应的发生。在这样一系列过程中,侵入腺体内的病毒成为发病的一个诱因。当病毒侵入机体被一种称为Toll样受体(Toll Like Receptors,TLRs)的跨膜模式识别受体识别后,将信号传递到免疫细胞内,激活固有免疫的同时,也为激活适应性免疫提供共刺激信号。在TLR家族中,TLR7和TLR9在自身免疫性疫病中发挥重要的作用。研究发现TLR9信号通路的激活在pSS发病机制中起着重要作用,TLR9的激活可导致下游白介素1受体相关激酶1 ( IL-1 Receptor-associated kinase 1,IRAK-1) 和肿瘤坏死因子受体相关因子6 ( TNF receptor-associated factor 6,TRAF-6) 等接头蛋白的募集,然后进一步向下级联传导信号,激活下游NF-κB、MAPK等炎症信号通路的激活,产生一系列免疫炎症因子。靶器官中逐渐浸润的T、B淋巴细胞,在与腺上皮细胞、树突状细胞相互作用后,进一步激活,产生炎症因子及自身抗体,记忆性B淋巴细胞相继产生,由于记忆性B淋巴细胞的产生,致使靶器官中自身反应性淋巴细胞的持续存在,机体免疫系统失去平衡进入一个恶性循环。随着外分泌腺大面积受累,患者开始出现口干、眼干及腺体肿胀等一系列临床症状。研究证实,在发病早期的NOD鼠中,TLR9依赖的p38 MAPK 信号通路明显激活,而随着NOD鼠疾病的进展,激活程度又出现回落。这一现象可能预示TLR9依赖的p38 MAPK 信号通路可能在pSS发病早期起到关键性的作用。而在NOD鼠疾病发生早期,对小鼠腹腔注射TLR9抑制剂ODN2088,观察到注射药物的NOD鼠刺激性唾液流率与未注射药物的NOD小鼠相比明显增加。下颌下腺病理结果也提示淋巴细胞灶性浸润明显减少。以上研究结果提示了TLR9在pSS发病过程中的重要作用。

近年来,表观遗传学中的miRNA在自身免疫性疾病中的研究众多。在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎及多发性硬化等疾病的发病机制研究中,miR-23b、miR-146a、miR-155等miRNA的异常表达被相继证实起到重要作用并与疾病活动性相关。miRNA在pSS发病机制中的研究目前相对较少。已有研究结果显示,miR-146a的表达水平在pSS患者外周血淋巴细胞中存在显著升高,而miR-155则显著降低,两者均与临床指标存在一定的相关性。同时,miRNA基因芯片的筛选结果预测出一系列在pSS中特异性表达的miRNA。miRNA在pSS发病中的作用机制及未来可能的临床应用有待进一步的研究成果来揭示。

2 治疗

pSS目前尚无良好的治疗方法,临床常用羟氯喹、强的松等免疫抑制类药物来控制过度的免疫炎症反应,同时应用白芍总苷、胸腺肽等免疫调节类药物,以及对症治疗药物。但免疫抑制治疗往往会伴有相对严重的副作用,因此用药及用量需根据病情谨慎控制。由于本病累及器官的特殊性,目前,对于pSS患者疾病活动性评价多侧重于患者主观症状评价,而缺乏良好的客观指标。目前,原发性舍格伦综合征临床常用血液学指标除相关自身抗体及血常规检测,还包括血沉、类风湿因子、免疫球蛋白、补体、β2微球蛋白、循环免疫复合物等检查项目,用以评估患者的疾病活动性。但这一系列指标对于pSS患者靶器官受累情况反映能力及敏感性并不十分理想。且国内外对于患者疾病活动性的评价体系并不完全统一,给临床随机对照实验的进行带来了一定困难。目前广泛推荐使用的羟氯喹也仅仅来自于临床回顾性研究实验。欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)于2010年制定了2个公认的pSS疾病活动指数,即根据患者主观症状制定的SS患者报告指数(EULAR Sjögren’s syndrome patient reported index,ESSPRI)和根据患者客观全身症状制定的SS疾病活动指数(EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index,ESSDAI)。这2个报告指数的制定,有利于未来更多的临床随机对照实验的应用。

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